シャルボビン

1タブレット捕虜。カペシタビン150 mgまたは500 mgが含まれています。

アクション

カペシタビンは、細胞毒性分子5-フルオロウラシル（5-FU）の経口前駆体として機能する、細胞毒性のないフルオロピリミジンカルバメートです。同化経路での5-FUの代謝は、デオキシリボ核酸（DNA）の合成に影響を与える、デオキシウリジル酸のチミジル酸へのメチル化をブロックします。 5-FUの取り込みは、RNAおよびタンパク質合成の阻害にもつながります。 DNAとRNAは細胞分裂と成長に不可欠であるため、5-FUによるチミジン欠乏は成長障害と細胞死を引き起こす可能性があります。 DNAおよびRNA合成の障害の影響は、5-FUを急速に代謝する急速に分裂している細胞で最大です。カペシタビンは、ドセタキセルによって引き起こされるチミジンホスホリラーゼ（カペシタビンの5-FUへの最終変換に関与する酵素）の増加に関連している可能性がある、ドセタキセルとの組み合わせで相乗効果を示します。カペシタビンは経口投与後に急速かつ広範囲に吸収されます。それは最初に肝臓でカルボキシルエステラーゼにより5'-DFCRに代謝され、次に主に肝臓および腫瘍組織に見られるシチジンデアミナーゼにより5'-DFURに変換されます。 5'-DFURのさらなる触媒的活性化は、チミジンホスホリラーゼによって5-FUに発生します。触媒活性化に関与する酵素は、腫瘍組織だけでなく、健康な組織にも低濃度で存在します。カペシタビンの5-FUへのこの逐次酵素的生体内変化により、腫瘍組織の薬物濃度が高くなります。カペシタビン、5'-DFCR、5'-DFURおよび5-FUは、それぞれ主にアルブミンであるタンパク質にそれぞれ54％、10％、62％および10％結合しています。その後、5-FUはピリミジンデヒドロゲナーゼによって代謝され、毒性の低いジヒドロ-5-フルオロウラシル（FUH2）になります。ジヒドロピリミジナーゼはピリミジン環を切断し、5-フルオロウレイドプリオピオン酸（FUPA）を生成します。最終的に、β-ウレイドプロピオナーゼはFUPAを切断して尿中に排泄されるα-フルオロ-β-アラニン（FBAL）にします。ピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）の活性は律速因子です。 DPD欠乏症はカペシタビンの毒性の増加につながる可能性があります。カペシタビン、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FUおよびFBALの消失半減期は、それぞれ0.85、1.11、0.66、0.76および3.23時間です。カペシタビンとその代謝物は消失します主に尿中;投与されたカペシタビン用量の​​95.5％が尿中に回収されます。糞便排泄はごくわずかです（2.6％）。主要な尿中代謝物はFBALであり、投与量の57％を占めています。投与量の約3％が変化せずに尿中に排泄されます。

投与量

口頭で。抗がん剤の使用経験のある資格のある医師のみが製剤を処方する必要があります。最初の治療サイクル中は、すべての患者を注意深く監視することをお勧めします。疾患の進行または重大な薬物不耐性の症状が発生した場合は、治療を中止する必要があります。単剤療法。結腸がん、結腸直腸がん、乳がん：推奨開始用量は1250 mg / m2です。 1日2回（朝と夕方。これは、1日あたりの総投与量2500 mg / m2に相当）、14日間投与され、その後7日間の休止期間が続きます。 III期の結腸がん患者のアジュバント治療は6ヶ月間行われるべきです。大腸がんと胃がん。 1日2回14日間投与した後、7日間の休息期間が続く場合、800-1000 mg / m2への開始用量削減、または625 mg / m2への減量が推奨されます。継続的に給餌した場合、1日2回。イリノテカンと組み合わせて使用​​する場合、カペシタビンの推奨開始用量は800 mg / m2です。 7日間の休憩を含む14日間、毎日2回、イリノテカンの用量は200 mg / m2です。 1日目。併用療法にベバシズマブを追加しても、カペシタビンの開始用量を変更する必要はありません。シスプラチンの投与前に、シスプラチンとの併用療法を受ける患者は、シスプラチンSmPCに記載されているように、十分な水分補給と制吐治療を維持するために前治療を受けるべきです。オキサリプラチンSmPCに従って、オキサリプラチンと組み合わせてカペシタビンを投与されている患者には、制吐薬による前投薬が推奨されます。 III期の結腸がん患者のアジュバント療法の期間は6ヶ月でなければなりません。ドセタキセルと組み合わせる場合、カペシタビンの推奨開始用量は1250 mg / m2です。ドセタキセルの用量は、14日間毎日2回、その後7日間の休止期間が続く75 mg / m2です。カペシタビンとドセタキセルの併用療法を受けている患者は、ドセタキセルを投与する前に、ドセタキセルSmPCに従ってデキサメタゾンなどの経口コルチコステロイドで前処置する必要があります。治療中の投与量調整。カペシタビンの毒性作用は、対症療法および/または投与量調整（治療の中断または投与量の減少）によって軽減されることがあります。投与量が減ったら、それ以上の治療の過程で増量すべきではありません。脱毛症、味覚異常、爪の変化など、治療を行う医師の考えでは、重篤または生命にかかわる可能性が低い副作用については、用量を減らしたり遅らせたりせずに、同じ用量レベルで治療を続けることができます。薬の投与。カペシタビンを服用している患者は、中等度から重度の毒性が発生した場合、直ちに治療を中止する必要があることを知らされるべきです。毒性のために見逃されたカペシタビン用量は、後で補充されません。毒性によるカペシタビンの推奨用量調整（3週間サイクルまたは継続療法）。毒性の1グレード：投与量の変化なし。毒性の等級2：最初の出現-投与期間中、毒性が等級0-1に解決するまで治療を中断し、次のサイクル/投与中に投与量の100％を投与します。 2回目の発生-投与期間中、毒性がグレード0-1に解決するまで治療を中止し、次のサイクル/投与で投与量の75％を投与する; 3回目の発生-投与期間中、毒性がグレード0-1に解決するまで治療を中止し、次のサイクル/投与で投与量の50％を投与する;症状の4番目の発生-薬物を永久に中止します。毒性のグレード3：最初の出現-投与期間中、毒性がグレード0-1に解決するまで治療を中断し、次のサイクル/投与で投与量の75％を投与します。 2回目の発生-投与期間中、毒性が0-1になるまで治療を中断し、次のサイクル/投与で投与量の50％を投与します。症状の3番目の発生-薬物を永久に中止します。 4等級の毒性：1回目の出現-治療を永久に中止するか、医師が患者の最善の利益として治療の継続を検討した場合、毒性が0-1に解決するまで治療を中止し、次のサイクル/投与中に用量の50％を投与する必要があります。 2回目-治療を永久に中止します。 9 / Lのベースライン好中球数および/または9 / Lの血小板数を有する患者は、カペシタビンで治療されるべきではありません。治療サイクル中の日常的な臨床検査で好中球数が9 / lの減少または血小板数が9 / lの減少を示した場合、カペシタビンによる治療を中止する必要があります。カペシタビンを他の薬物と組み合わせて3週間サイクルで使用した場合の毒性に対する用量変更。投与量の調整は、カペシタビンに関する上記の指示に従って、および併用薬の関連するSmPCに従って行う必要があります。治療サイクルの開始時に、カペシタビンまたは併用療法の一時的な中止が示されている場合は、再開の基準が満たされるまで、すべての投薬を中止する必要があります。治療サイクル中に毒性が発生し、それが治療担当医師の見解ではカペシタビンの使用によって引き起こされたのではない場合（神経毒性、耳毒性など）、カペシタビンによる治療を継続する必要があり、組み合わせで使用される薬物の用量は、薬物の関連文書に従って変更する必要があります。併用薬を永久に中止する場合、そのような治療を開始するための基準が満たされれば、カペシタビンの投与を再開することができます。この推奨事項は、すべての適応症およびすべての患者集団に適用されます。カペシタビンを他の薬剤と組み合わせて継続的に使用した場合の毒性の用量調整。変更は、カペシタビンに関する上記のガイダンスに従って、組み合わせて使用​​される薬物の関連するSmPCに従って行う必要があります。患者の特別なグループ。肝機能障害。肝不全患者における薬物の安全性と有効性に関する不十分なデータは、用量調整を推奨するために使用することはできません。肝硬変または肝炎の肝障害における薬剤の使用に関する情報もありません。腎臓の問題。カペシタビンは、重度の腎不全患者（クレアチニンクリアランス2）には禁忌です。計画時に中等度の腎不全患者では、開始用量1000 mg / m2で用量を減らす必要はありません。軽度の腎不全患者（クレアチニンクリアランス51-80） ml /分）治療計画時に投与量の調整は不要カペシタビンを75％（1日2回950 mg / m2）にします。副作用が観察されない場合は、カペシタビンの用量を慎重に1日2回1250 mg / m2に増やすことができます。投与方法錠剤を水で飲み込み、食後30分以内。

適応症

III期の結腸がんの手術後の補助療法（デュークスのC期）。結腸および直腸の転移性癌の治療。プラチナベースのレジメンと組み合わせた進行胃癌の第一選択治療。細胞毒性療法の失敗後の局所進行性または転移性乳癌患者のドセタキセルと組み合わせた治療;以前の細胞毒性治療はアントラサイクリンを含む必要があります。タキサンおよびアントラサイクリン療法による治療の失敗後、またはアントラサイクリンによるさらなる治療が禁忌である患者における局所進行または播種性乳がんの患者の単独療法。

禁忌

カペシタビン、フルオロウラシルまたはいずれかの賦形剤に対する過敏症。歴史は、フルオロピリミジン療法に対する重度かつ非定型の反応を伴う。ピリミジン脱水素酵素（DPD）の既知の欠乏症。重度の白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症。重度の肝不全。重度の腎不全（クレアチニンクリアランス<30 ml /分）。ソリブジンまたはその類似体、例えばブリブジンによる治療。カペシタビンと組み合わせて使用​​される薬物の使用に禁忌がある場合、そのような薬物は使用されるべきではありません。妊娠と授乳。

予防

用量制限副作用には、下痢、腹痛、吐き気、口内炎、手足症候群などがあります。ほとんどの副作用は可逆的であり、治療の恒久的な中止は必要ありませんが、その後の投与は保留されるか、投与量が減らされる可能性があります。重度の下痢が発生した場合は患者を注意深く監視し、脱水の場合は体液と電解質を交換する必要があります。標準的な下痢止め治療を使用できます。必要に応じて、カペシタビンの用量を減らします。グレード2（またはそれ以上）の脱水が起こった場合、カペシタビンの投与を直ちに中止し、水分補給を修正する必要があります。患者が十分に水分補給され、脱水の原因物質が修正されるか適切に制御されるまで、治療を再開すべきではありません。適用される用量変更は、脱水症を引き起こす有害事象と一致している必要があります。グレード2または3の手足症候群では、イベントが解決するか、強度がグレード1に低下するまで、カペシタビンの投与を中断する必要があります。シスプラチンと組み合わせたカペシタビンによる治療の場合、対症療法または手足症候群の二次予防のためのビタミンB6の使用は、そのような療法がシスプラチンの有効性を低下させる可能性があることを示唆しているため、推奨されません。カペシタビンで治療された患者の手足症候群の予防にデクスパンテノールが有効であるといういくつかの証拠があります。心毒性のリスクがあるため、重度の心臓病、不整脈、冠動脈疾患の病歴のある患者には特に注意が必要です。既存の低カルシウム血症または高カルシウム血症の患者には注意が必要です。中枢および末梢神経系の疾患を伴う（例えば、O.u.n。転移または神経障害の場合）;糖尿病または電解質障害（これらの障害の悪化のリスク）;経口抗凝固薬（出血のリスク、INRまたはプロトロンビン時間を監視し、適切に調整された抗凝固薬の用量）で治療された。軽度から中等度の肝不全の患者は、肝臓に存在するかどうかにかかわらず、注意深く監視する必要があります。関連するビリルビンの増加がULNの3倍を超える場合、または肝アミノトランスフェラーゼ（ALT、AST）の増加がULNの2.5倍を超える場合は、カペシタビンによる治療を中止する必要があります。カペシタビン単剤療法による治療は、ビリルビンレベルがULNの3倍以下に低下した場合、または肝トランスアミナーゼがULNの2.5倍未満に低下した場合に再開されます。グレード3または4の副作用は、中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス30〜50 ml /分）の患者と高齢者でより一般的です。 60歳以上の患者には注意深いモニタリングが推奨されます。急性の過剰摂取による生命にかかわる有毒な症状は、DPD活性の欠如が以前に知られているカペシタビンで治療された患者で発生する可能性があります。グレード2〜4の毒性が発生した場合、観察された毒性が解消されるまで、治療を直ちに中止する必要があります。薬物の恒久的な中止は、臨床的判断、発症時間、観察された毒性の持続期間および重症度に基づいて決定する必要があります。患者、特に眼疾患の病歴がある患者は、角膜炎や他の角膜疾患などの眼の合併症がないか注意深く監視する必要があります。眼科治療は、臨床的に正当化されるように開始されるべきです。重度の皮膚反応が起こった場合、カペシタビンによる治療を中止する必要があります。結腸癌、結腸癌、胃癌および乳癌の適応症において、小児および青年におけるカペシタビンの適切な使用はありません。

望ましくない活動

単剤療法としてのカペシタビン。非常に一般的（すべてのグレード）：食欲不振、下痢、嘔吐、吐き気、口内炎、腹痛、手足底紅斑感覚異常症候群、疲労、無力症。一般的（すべてのグレード）：ヘルペスウイルス感染、鼻咽頭炎、下気道感染、好中球減少症、貧血、脱水、体重減少、不眠症、うつ病、頭痛とめまい、嗜眠、感覚異常、味覚異常、流涙の増加、結膜炎、目の炎症、血栓性静脈炎、呼吸困難、鼻出血、咳、鼻水、消化管出血、便秘、上腹部痛、消化不良症状、鼓腸、口渇、軟便、高ビリルビン血症、異常パラメーター肝機能、発疹、脱毛症、紅斑、乾燥肌、そう痒、皮膚色素沈着症、黄斑発疹、皮膚剥離、皮膚炎、色素沈着障害、爪の変化、四肢の痛み、腰痛、関節痛、発熱、末梢浮腫、貧しい幸福、胸の痛み。珍しい（グレード3〜4または重要と見なされる）：敗血症、尿路感染症、蜂巣炎、扁桃炎、咽頭炎、口腔カンジダ症、インフルエンザ、胃腸炎、真菌感染症、感染症、歯膿瘍、脂肪腫、発熱性好中球減少症、汎血球減少症、顆粒球減少症、血小板減少症、白血球減少症、溶血性貧血; INRの増加/プロトロンビン時間の増加、過敏症、糖尿病、低カリウム血症、食欲障害、栄養失調、高トリグリセリド血症、錯乱状態、パニック発作、気分低下、性欲減退、失語症、記憶障害、運動失調、失神、バランス障害、感覚障害、末梢神経障害、視力低下、複視、めまい、耳痛、不安定狭心症、狭心症、心筋虚血、心房細動、不整脈、頻脈、洞性頻脈、動悸、深部静脈血栓症、高血圧、点状出血、点状低血圧、ほてり、末梢冷え症、肺塞栓症、肺塞栓症、喀血、喘息、労作性呼吸困難、腸閉塞、腹水、腸炎、胃炎、嚥下障害、下部腹痛、食道炎、胃の不快感、ブロンズの中でha、胃食道逆流症、大腸炎、血便、黄疸、水疱、皮膚潰瘍、発疹、じんま疹、光線過敏症反応、手掌紅斑、顔面浮腫、紫斑、反復投与後の放射線症状の再発、関節腫脹、骨痛、顔面痛、筋骨格系のこわばり、筋力低下、水腎症、尿失禁、血尿、夜間の排尿、血中クレアチニンの増加、性器出血、浮腫、悪寒、インフルエンザ様症状、筋肉のこわばり、体温の上昇。まれ/非常にまれ（市販後の経験）：毒性の白質脳症、涙管狭窄、角膜障害、角膜炎、点状角膜炎、心室細動、QT延長、トルサードドポワンツ、徐脈、血管攣縮、肝不全、胆汁うっ滞性肝炎、皮膚エリテマトーデス、急性皮膚反応、例えばスティーブンス・ジョンソン病、中毒性表皮壊死症。併用療法におけるカペシタビン-単剤療法での薬物の使用後に観察される症状に加えて発生する副作用、または単剤療法の場合よりも高頻度のグループで発生する場合。非常に一般的（すべてのグレード）：好中球減少症、白血球減少症、貧血、発熱性好中球減少症、血小板減少症、食欲減退、感覚異常、感覚異常、末梢神経障害、末梢感覚神経障害、味覚異常、頭痛、流涙、下肢の浮腫、高血圧、塞栓症および血栓症、喉の痛み、喉の異常な感覚、便秘、消化不良、脱毛症、爪の障害、筋肉痛、関節痛、四肢の痛み、発熱、脱力感、眠気、温度不耐性。共通（すべてのグレード）：帯状疱疹、尿路感染症、口腔カンジダ症、上気道感染症、鼻炎、インフルエンザ、感染症、口唇ヘルペス、骨髄抑制、発熱性好中球減少症、過敏症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症、高血糖症、睡眠障害、不安、神経毒性、振戦、神経痛、過敏反応、知覚鈍麻、視覚障害、ドライアイ症候群、眼痛、視覚障害、かすみ目、耳鳴り、難聴、心房細動、虚血/心臓発作、ほてり、低血圧、高血圧の危機、紅潮、静脈炎、しゃっくり、喉の痛み、喉頭、発声障害、上部消化管からの出血、口内潰瘍、胃炎、腹部肥大、胃食道逆流症、口の痛み、嚥下障害直腸出血、下腹部の痛み、口の灼熱感、病変口の感覚、口腔の知覚鈍麻、腹部不快感、肝機能障害、多汗症、発疹性紅斑、じんましん、寝汗、顎の痛み、筋肉のけいれん、三角筋、筋力低下、血尿、タンパク尿、腎クレアチニンクリアランスの低下、痛みを伴う排尿（排尿障害）、粘膜炎、四肢の痛み、痛み、悪寒、胸痛、インフルエンザのような病気、発熱、注入関連反応、注射部位反応、輸液部位の痛み、注射部位の痛み挫傷。まれ/非常にまれ（市販後）：脱水症に続発する急性腎不全。女性の手足症候群と下痢のリスクは統計的に有意に増加し、好中球減少症のリスクは減少しました。高齢患者（60歳以上）および腎不全患者では、グレード3および4の副作用の発生率が増加します。

妊娠と授乳

妊娠中（カペシタビンは胎児に害を及ぼす可能性があります）や授乳中（動物はカペシタビンとその代謝物を乳汁中に大量に発見しています）には使用しないでください。効果的な避妊は、治療中に使用する必要があります。

コメント

この薬はめまい、疲労、吐き気を引き起こし、機械の運転や使用に影響を与える可能性があります。

相互作用

カペシタビンによる治療は、S-ワルファリン（CYP2C9基質）のAUCを57％増加させ、INRを91％増加させました。 R-ワルファリン（CYP1A2およびCYP3A基質）の代謝に影響を与えません。これらの結果は、カペシタビンがアイソザイム2C9の活性を低下させるが、アイソザイム1A2および3A4には影響を及ぼさないことを示しています。併用されるクマリン系抗凝固薬を服用しているカペシタビンで治療されている患者は、定期的に凝固パラメーター（PTまたはINR）を監視し、抗凝固薬の用量を適切に調整する必要があります。カペシタビンが他のCYP2C9基質と同時投与される場合は注意が必要です。たとえば、フェニトイン-フェニトインレベルは増加する可能性があるため、定期的に監視する必要があります。葉酸はカペシタビンとその代謝物の薬物動態に大きな影響を与えませんが、カペシタビンの薬力学に影響を与え、その毒性を増加させる可能性があります-カペシタビンの最大耐量（MTD）は低く、わずか2000 mg / m2です。毎日葉酸と同時に投与される場合（30 mgを1日2回経口投与）。毒性の重症度は、治療計画を5-フルオロウラシルとフォリン酸（5-FU / LV）の併用からカペシタビンを含む計画に変更する場合に関連する可能性があります。葉酸とフォリン酸の類似性のため、葉酸欠乏の場合に葉酸を補充する場合にも重要になることがあります。ソリブジンはピリミジンデヒドロゲナーゼを阻害し、フルオロピリミジンの毒性を増加させ、死亡のリスクを伴います-カペシタビンは、ソリブジンまたはその誘導体（ブリブジンなど）と同時に使用してはなりません。ソリブジンまたはその誘導体による治療の中止とカペシタビンによる治療の開始との間に少なくとも4週間の間隔が必要です。制酸剤（水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウム）は、カペシタビンとその代謝物の1つ（5'-DFCR）の血中濃度をわずかに上昇させます。ただし、3つの主要な代謝産物（5'-DFUR、5-FUおよびFBAL）には影響がありませんでした。アロプリノールは5-FUの有効性を低下させる可能性があります。アロプリノールとカペシタビンの併用は避けてください。インターフェロンアルファ-2aと同時投与した場合のカペシタビンの最大耐量（MTD）（1日あたり3 MU / m2）はより低く、わずか2000 mg / m2 1日あたり。直腸癌の放射線療法と組み合わせたカペシタビンのMTDは低く、6週間の放射線療法のコースで月曜日から金曜日まで継続的または毎日使用される場合、1日あたりわずか2,000 mg / m2です。カペシタビンをオキサリプラチンと組み合わせて、またはオキサリプラチンとベバシズマブと組み合わせて投与した場合、カペシタビンまたはその代謝産物、遊離プラチナまたは総プラチナの曝露に臨床的に有意な差はありませんでした。オキサリプラチン存在下でのカペシタビンまたはその代謝物の薬物動態にベバシズマブの臨床的に関連する影響は観察されなかった。同時に食物を摂取すると、カペシタビンの吸収が低下します。ただし、薬物の安全性と有効性に関するすべてのデータはこの投与方法に基づいているため、食事の直後に製剤を投与することをお勧めします。

準備には物質が含まれています：カペシタビン