インターロイキン6は、免疫系の細胞によって生成される最も重要なシグナル伝達分子の1つです。インターロイキン-6には多方向の効果がありますが、その主な役割は体内の炎症過程を調整することで、その間に濃度が最大100倍に増加します。
目次：
- インターロイキン-6-体内での役割
- インターロイキン-6-活性化メカニズム
- インターロイキン-6-鉄代謝
- インターロイキン-6-自己免疫疾患
- インターロイキン-6-肥満およびその他の代謝性疾患
- インターロイキン-6-精神障害
- インターロイキン-6-実験室での測定
- インターロイキン-6-実験室での測定
- インターロイキン-6-標的療法
インターロイキン-6（略してIL-6）は、サイトカインのグループに属するシグナル伝達分子です。 IL-6は、主に次のような免疫系の細胞によって産生および分泌されます。
- 単球
- マクロファージ
- リンパ球
さらに、次のような非免疫細胞：
- 線維芽細胞
- ケラチノサイト
- 軟骨細胞
- 骨芽細胞
- 内皮
また、一部のがん細胞はIL-6を産生します。
インターロイキン-6-体内での役割
IL-6は最初にB細胞分化因子として同定されました。その後の研究により、IL-6には以下のような多方向性および全身性の影響があることが示されています。
- 炎症反応の開始と発達
- タンパク質合成を誘導する、いわゆる急性期
- 骨髄幹細胞の刺激、特に顆粒球とマクロファージの系統からの刺激
- 破骨細胞の活性化による骨代謝の調節
- T細胞の活性化と分化
- 視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の刺激
- 体温を上げてプロスタグランジンの産生を刺激することにより、発熱作用を誘発する
興味深いことに、IL-6は二重活性サイトカインであることが示されています。これは、一方で、いわゆるIL-6を活性化することにより、抗炎症効果を発揮できることを意味します。古典的なシグナル伝達経路、それは腸の上皮細胞の増殖に関与し、それらのプログラムされた死（アポトーシス）を阻害します。一方、それはいわゆるいわゆる活性化により炎症促進効果を引き起こしますシグナル伝達経路は、免疫系を活性化します。
生理学的条件下では、血中のIL-6のレベルは低いです。 IL-6の産生を刺激する主な要因は、細菌（LPSなど）とウイルス抗原です。例えば外傷によって引き起こされる微生物感染または組織損傷により、急性免疫応答が発生し、IL-6のレベルが急激に上昇します。
インターロイキン-6-活性化メカニズム
微生物抗原は、とりわけ、以下に見られる細胞のTLR受容体（トール様受容体）によって認識されますマクロファージの表面。さらに、火傷による組織の損傷などの非感染性の病原体は、細胞溶解を引き起こす可能性があり、TLRによっても認識されます。細胞内でIL-6の発現を誘導するTLR活性化の結果。
肝臓は長い間、IL-6の主要な標的器官と考えられてきました。肝臓はタンパク質の合成を介してIL-6の存在に素早く反応し、いわゆるC反応性タンパク質（CRP）、血清アミロイドA（SAA）、フィブリノーゲン、ヘプシジン、ハプトグロビン、α-1-アンチトリプシンなどの急性期。したがって、臨床診療では、急性期タンパク質の血中濃度を使用して炎症の重症度を評価します。
IL-6は、T細胞やB細胞などの多くの免疫細胞を活性化し、抗体産生プラズマ細胞に変化します。 IL-6が骨髄に到達すると、血液幹細胞の分化を刺激します。血小板を放出する巨核球の成熟。血小板の増加は炎症の特徴です。
上記のメカニズムにより、IL-6は急性炎症反応を開始および調節し、持続期への進行を促進します。持続期を延長すると、組織に免疫系の細胞が蓄積して破壊されます。したがって、IL-6の産生は厳密に調節されなければならず、その不正確な量は癌または自己免疫疾患などの炎症性疾患の発症を引き起こす可能性があるためです。
インターロイキン-6-鉄代謝
IL-6はヘプシジンの生成を誘導します。これは、鉄の輸送メカニズムに影響を与えることにより、鉄レベルの調節に影響を与えます。したがって、ヘプシジンは、マクロファージおよび肝細胞からの鉄の放出、ならびに腸でのその再吸収を阻害します。
感染中、鉄欠乏症は微生物の増殖を制限し、抗感染防御のメカニズムの1つであるため、このメカニズムには生物学的正当性があります。
長期にわたる炎症と過剰なヘプシジンの結果は、慢性疾患に伴う貧血です。
インターロイキン-6-自己免疫疾患
IL-6は後天性免疫応答の発達を促進し、その経過を導きます。 Thリンパ球（ヘルパー）のさまざまな集団が免疫応答に重要な役割を果たし、適切なサイトカインによって活性化されると、免疫応答の特定の方向に分化することができます。
IL-6は、Thリンパ球のTh17リンパ球への分化を誘導し、細菌または真菌感染に対する防御に寄与します。一方、IL-6は免疫恒常性に関与するTh1リンパ球への分化を阻害します。
Th17リンパ球を支持する調節の妨害は、それが自身の組織に対する免疫寛容を妨害するので、自己免疫疾患の発症に関与していると考えられています。したがって、IL-6は多くの感染症を予防する可能性がありますが、その活動は自己免疫疾患の病態を理解するための鍵となるようです。
これらの観察結果は、IL-6の産生を阻害することにより、キャッスルマン病、関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスに対する感受性が低下するマウスおよびヒトでの研究により確認されています。
インターロイキン-6-肥満およびその他の代謝性疾患
現在、肥満は軽度の慢性炎症を伴う疾患であるとされている。病理学的脂肪組織に見られる炎症誘発性マクロファージは、過剰な体重のある人のIL-6の最も重要な原因の1つです。
脂肪組織に由来するIL-6は、特に身体の代謝に悪影響を及ぼす可能性があります。過剰な脂肪分解とトリグリセリドの放出、およびインスリン感受性の低下を介して。血中のIL-6の濃度は、肥満、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームと強く相関していることが示されています。
インターロイキン-6-精神障害
自己免疫疾患や代謝性疾患のある人は、慢性疲労、睡眠障害、日中の過度の眠気に苦しむことがよくあります。
理由の1つは、免疫系と神経系の間のリンクとして機能するIL-6によって開始される免疫炎症経路の活性化である可能性があります。したがって、それは神経ホルモンの経済を調節する能力を持っています。
興味深いことに、体内のIL-6の濃度は概日リズムと同期しており、その濃度は日中は低く、夜間は高くなります。これは、終日、非生理的レベルでの傾眠の発生のいくつかを説明するかもしれません。
炎症、特にIL-6がセロトニンなどの神経伝達物質のレベルに影響を与える能力は、炎症性サイトカインがうつ病や統合失調症などの精神障害に関連している可能性があるという仮定につながりました。 IL-6は、脳の代謝経路に影響を与える可能性があります。
- 視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の活性化。これにより、ストレスホルモンの分泌が増加します-コルチゾール。
- トリプトファンがキヌレニン経路にシフトした結果としてセロトニンとメラトニンのレベルを低下させる（トリプトファンはセロトニンとメラトニンの合成の前駆体です）
- 神経発生、すなわち新しい神経細胞（特に海馬）を作成するプロセス
うつ病に苦しんでいる人々は、免疫系の細胞の活動を増加させ、彼らの血中のIL-6の濃度を増加させることが示されています。
これらの観察は、サイトカインの特定の混合物を皮下投与された実験用ラットに関する研究によっても確認されています。
げっ歯類では、それはうつ病の典型的な症状を引き起こしました-疲労、不眠症、食欲不振。科学文献では、これは「うつ病の炎症理論」と呼ばれています。
小児期のIL-6のレベルが高くなると（たとえば、トラウマ体験から生じる可能性があります）、成人期にうつ病や精神病を発症するリスクが高くなることが示されています。 IL-6の上昇は、重度の統合失調症と双極性障害のある人にも見られます。興味深いことに、そのレベルは治療後および寛解時に著しく低下します。
インターロイキン-6-実験室での測定
研究によると、IL-6を含む炎症性サイトカインの濃度の増加は、若年者と比較して高齢者で2〜4倍高くなっています。この現象は「炎症」と呼ばれ、加齢に伴う炎症です。
この現象の分子的根拠はまだ解明されていませんが、とりわけ、 IL-6の産生はそれらに依存しているので、年齢による性ホルモンの濃度の変化。
閉経後および男性更年期の患者では、血中のIL-6レベルの上昇が観察されます。加齢に伴うIL-6濃度の増加は、骨粗しょう症、貧血、またはCRPタンパク質の増加などの慢性炎症の症状に似た老化障害の原因の1つであると考えられています。
インターロイキン-6-実験室での測定
炎症状態では、IL-6の濃度が最大100倍に上昇する可能性があるため、血中のその濃度は、炎症の敏感ではあるが非特異的な指標である可能性があります。 IL-6の濃度は空腹時の静脈血から決定されます。
IL-6の濃度は、
- 自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患
- 新生物、例えば結腸直腸癌、肝癌、リンパ腫
- 神経変性疾患、例えばアルツハイマー病
- 喘息などの肺疾患
- 細菌およびウイルス感染
- 代謝性疾患、例えば肥満、2型糖尿病、メタボリックシンドローム
- 慢性疾患貧血
- 精神障害、例えばうつ病、統合失調症
- 骨粗鬆症
- 血栓症
- 移植拒絶反応
- 産科合併症
臨床診療における血中IL-6濃度の評価により、以下が可能になります：
- 感染の重症度の評価
- 特に新生児における敗血症の診断
- 急性膵炎および肺炎の予後の評価
- 移植拒絶反応の早期リスク評価
- 手術後の患者の状態の監視
- 脅迫された妊娠の監視
インターロイキン-6-標的療法
IL-6を介した炎症が多くの慢性疾患を伴うことを考えると、IL-6は重要な治療標的になる可能性があります。 T.
オシリズマブは、IL-6受容体に対するヒト化モノクローナルIgG抗体です。受容体に結合することにより、トシリズマブはIL-6を介してそのシグナル伝達を遮断します。
トシリズマブを用いた臨床試験は1990年代後半に始まり、2005年に日本で初めてキャッスルマン病の治療薬として公式に承認されました。
それ以来、トシリズマブは100か国以上の中等度から重度の関節リウマチの治療や、日本、インド、米国、欧州連合の若年性特発性関節炎の第一選択生物学的療法として採用されています。
他の慢性疾患におけるトシリズマブの有効性を評価するための臨床試験が現在進行中です。
IL-6経路をブロックするもう1つの抗体は、うつ病性障害の治療において現在臨床試験が行われているシルクマブです。
文献：
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