ヤーボイ

1 mlの濃縮液には5 mgのイピリムマブが含まれています。薬物にはナトリウムが含まれています-0.1 mmol（2.30 mg）/ ml。

アクション

抗がん剤、モノクローナル抗体。イピリムマブは、抑制性のCTLA-4シグナルを特異的に遮断するT細胞エンハンサーであり、腫瘍におけるT細胞の活性化、増殖、およびT細胞浸潤の増加をもたらし、腫瘍細胞死をもたらします。イピリムマブの作用機序は、T細胞性免疫応答を増強することにより間接的です。3週間ごとにイピリムマブを繰り返し投与しても、クリアランスは時間とともに変化せず、蓄積係数1.5以下の全身蓄積は最小限です。 3回目の投与後、イピリムマブの定常状態に到達します。端末の平均T0.5は15.4日です。イピリムマブのクリアランスは、体重の増加とベースラインのLDH活性の増加に伴って増加します。ただし、mg / kgで表される用量で投与した場合、LDH活性または体重の増加に対して用量調整は必要ありません。

投与量

点滴により、静脈内。単剤療法。成人：3 mg / kg体重。 3週間ごとに90分以内に合計4回投与されます。新しい病変の出現や既存の病変の拡大に関係なく、治療に耐えられる場合は、患者に導入コース全体（4用量）を与える必要があります。腫瘍反応の評価は、導入療法の完了後にのみ行われるべきです。イピリムマブとニボルマブの併用。推奨用量は3 mg / kg体重です。ニボルマブ1 mg / kgと組み合わせてイピリムマブの90分以内。 30分以内に最初の4用量を3週間ごとに静脈内投与。次に、治療の第2フェーズでは、ニボルマブによる単剤療法を2週間ごとに240 mgの用量で30分間にわたって静脈内投与するか、4週間ごとに480 mgを60分間投与します。単剤療法フェーズでは、ニボルマブの最初の投与量を投与する必要があります。2週間ごとに240 mgの場合は、ニボルマブの最終投与量の3週間後にイピリムマブと併用します。または、4週間ごとに480 mgが投与された場合、イピリムマブと組み合わせたニボルマブの最終用量の6週間後。ニボルマブと組み合わせたイピリムマブの治療は、臨床的利益が観察されるか、患者が治療に耐えられる限り継続する必要があります。非定型の反応（すなわち、最初の一時的な腫瘍サイズの増加または最初の数か月の小さな新しい変化とそれに続く腫瘍の縮小）が観察されました。進行が確認されるまで、疾患の進行の初期症状を示す臨床的に安定した患者では、ニボルマブと組み合わせてイピリムマブによる治療を継続することが推奨されます。肝機能（LFT）と甲状腺検査は、投与開始前とイピリムマブの各投与前に行う必要があります。さらに、イピリムマブによる治療中は、下痢や大腸炎などの免疫関連の副作用の兆候や症状を評価する必要があります。免疫関連の有害反応の治療には、イピリムマブ治療の用量の中止または中止と、高用量の全身性コルチコステロイドの開始が必要な場合があります。場合によっては、別の免疫抑制剤が検討されることがあります。イピリムマブの増量または減量は推奨されない。個人の安全性と忍容性に応じて、投与を遅らせるか、治療を中止する必要があります。イピリムマブ単剤療法の完全中止：グレード3または4の下痢または腸炎。グレード3または4のASTまたはALTまたは総ビリルビン上昇;グレード4の発疹またはグレード3の掻痒;グレード3または4の運動または感覚神経障害;その他の臓器系（例：腎炎、肺炎、膵炎、非感染性心筋炎）-グレード3以上の免疫関連反応（重度の、つまりグレード3または4の患者では、ホルモン補充療法によって制御される内分泌障害は、 ）、≥局所免疫抑制療法に反応しない免疫起源の眼科疾患、グレード2。イピリムマブ単剤療法の控え：制御されていないか、慢性的（5〜7日）または再発する中程度の下痢または大腸炎。グレード2のASTまたはALTまたは総ビリルビン上昇。病因に関係なく、中等度から重度（グレード3）の皮膚の発疹または全身の発疹/重度のかゆみ（グレード2）。ホルモン置換療法または高用量免疫抑制療法では適切に管理されていない、下垂体炎や甲状腺炎などの内分泌腺に影響を与える重篤な副作用;中程度（グレード2）診断上不明確な運動神経障害、筋力低下または感覚神経障害（4日以上続く）;他の中等度の副作用。上記の場合副作用については、次のことを行う必要があります。1.副作用がグレード1または0に回復する（またはベースラインに戻る）まで、用量を差し控える2.毒性が解消した場合は、投与を再開します（4回の投与がすべて完了するまで、または最初の投与から16週間後のいずれか早い方）。毒性が解消されない場合は、解消されるまで投与を控え、その後投与を再開する（4回の投与がすべて完了するまで、または最初の投与から最大16週間後のいずれか早い方）; 4.毒性がグレード1または0に回復しない場合（またはベースラインに戻る場合）は、イピリムマブを中止します。ニボルマブと組み合わせたイピリムマブ、または併用療法後の治療の第2フェーズ（単剤療法フェーズではニボルマブ）の推奨される治療法の変更。免疫関連の有害事象。グレード2の肺炎は、症状が解消し、X線写真が改善し、副腎皮質ステロイドの救急使用が完了するまで、1回または複数回の投与を控えるべきです。グレード2の下痢または大腸炎は、症状が解消し、必要に応じて救急副腎皮質ステロイドの管理が完了するまで、線量を保留します。グレード2のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、またはグレード2の総ビリルビンは、結果がベースラインに戻り、必要に応じてレチバーコルチコステロイドが終了するまで差し控えます。グレード2または3のクレアチニン値の上昇は、血清クレアチニンがベースラインに戻り、副腎皮質ステロイド療法が完了するまで、投与量から差し控える必要があります。症状のある甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、グレード2または3の下垂体炎症、グレード2の副腎機能不全、グレード3の糖尿病は、症状が解消し、コルチコステロイドの管理が完了するまで（症状に必要な場合）、投与を差し控える必要があります。急性炎症）。ホルモン補充療法による治療は、症状が現れなくなるまで継続する必要があります。グレード3の発疹は、症状が解消し、救急副腎皮質ステロイドの管理が完了するまで、投与を保留する必要があります。その他の免疫関連有害反応グレード3（最初の発生）は、用量で差し控える必要があります。グレード3または4の肺炎、グレード3または4の下痢または腸炎、グレード3または4のAST、ALT、または総ビリルビン上昇などの免疫関連の有害事象が発生した場合は、治療を永久に中止する必要があります。グレード4のクレアチニン上昇、グレード4の甲状腺機能低下症、グレード4の甲状腺機能亢進症、グレード4の下垂体炎症、グレード3または4の副腎不全、グレード4の真性糖尿病、グレード4の発疹、スティーブンス・ジョンソン症候群（ SJS）または中毒性表皮壊死症（TEN）、グレード3の心筋炎、グレード4の他の免疫関連または再発グレード3の副作用;グレード2または3で、治療を変更しても持続する。コルチコステロイドの投与量を1日あたり10 mgのプレドニゾンまたは同等の量の別の薬に減らすことはできません。イピリムマブとニボルマブの併用は、次の場合は永久に中止する必要があります。グレード4または再発グレード3の副作用。治療法の変更にもかかわらず、グレード2または3の持続的な副作用。イピリムマブをニボルマブと組み合わせて投与する場合、一方の薬物を控えれば、もう一方の薬物も控えるべきです。保持期間後に投与を再開する場合、個々の患者の判断に基づいて、併用投与またはニボルマブ単剤療法のいずれかを再開することができます。患者の特別なグループ。高齢者の場合、線量調整は必要ありません。集団薬物動態研究の結果に基づいて、軽度または中等度の腎機能障害のある患者、または軽度の肝機能障害のある患者には、特定の用量調整は必要ありません。イピリムマブは12歳未満の子供には使用しないでください。12歳未満の子供に対するイピリムマブの安全性と有効性は確立されていません。投与方法：推奨される注入時間は90分です。薬物は、注射せずに0.9％塩化ナトリウム溶液または注射用5％グルコース溶液で、希釈せずに、または希釈後に1-4 mg / mlの濃度に静脈内投与できます。静脈内ボーラス注射またはボーラス注射によって投与しないでください。ニボルマブと同時投与する場合は、ニボルマブを最初に投与し、次にイピリムマブを同日に投与する必要があります。輸液ごとに別々の輸液バッグとフィルターを使用する必要があります。

適応症

12歳の成人および青年における進行性（切除不能または転移性）黒色腫の治療。イピリムマブとニボルマブの併用は、成人の進行性（切除不能または転移性）黒色腫の治療に適応されます。ニボルマブの単剤療法と比較して、ニボルマブとイピリムマブの併用による無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の延長は、腫瘍PD-L1発現が低い患者でのみ見られます。

禁忌

イピリムマブまたはいずれかの賦形剤に対する過敏症。

予防

免疫関連の副作用は、ニボルマブ単剤療法よりも、ニボルマブとイピリムマブの併用でより一般的でした。心臓の有害事象と肺塞栓症も併用療法で報告されています。イピリムマブとニボルマブの併用は、生命にかかわる、または再発性の重篤な心臓および肺の有害事象のために中止すべきです。治療中または治療後のいつでも、ニボルマブと組み合わせたイピリムマブの副作用が発生する可能性があるため、患者は継続的に（最後の投与後少なくとも5か月間）監視する必要があります。イピリムマブによる治療は、免疫系の亢進または過活動により引き起こされる炎症性の副作用（免疫関連の副作用）と関連しており、重篤または生命を脅かす可能性があり、胃腸管、肝臓、皮膚、内分泌器官または他の臓器に影響を与える可能性があります。重度の免疫関連の副作用が発生した場合は、イピリムマブの投与を一時的に中止または完全に中止する必要があり、他の免疫抑制剤の有無にかかわらず、高用量の副腎皮質ステロイドの静脈内投与などの支持療法が必要になる場合があります。イピリムマブを使用している患者は、免疫関連大腸炎または消化管穿孔を示す可能性のある徴候および症状（下痢、排便回数の増加、腹痛または便中の血液、発熱の有無にかかわらず）を監視する必要があります。イピリムマブ投与後の下痢または大腸炎は、感染症または他の病因を除外するために、できるだけ早く診断されるべきです。ロペラミド、輸液、経口コルチコステロイドは、軽度の胃腸の副作用の治療に使用されています。重度の症状の治療-静脈内コルチコステロイドの高用量（メチルプレドニゾロン2 mg / kg /日）。患者は消化管穿孔または腹膜炎の発症を監視する必要があります。インフリキシマブ5 mg / kgによるステロイド不応性下痢と大腸炎の管理における臨床試験の経験は限られています。検査値の変化は免疫関連肝炎を示す可能性があるため、血中トランスアミナーゼおよびビリルビンレベルは、イピリムマブの各投与前に測定する必要があります。 AST、ALT、および総ビリルビンを測定して、感染、腫瘍の進行、または併用薬の影響など、肝障害の他の原因を除外し、症状が解決するまで症状を監視する必要があります。免疫関連肝毒性のある患者の肝生検では、急性炎症の兆候が見られました（好中球、リンパ球、マクロファージ）。高用量の静脈内コルチコステロイドとミコフェノール酸モフェチルが重度の肝毒性の治療に使用されています。深刻な免疫関連の副作用のリスクがあるため、皮膚の状態を監視する必要があります。イピリムマブによって誘発される発疹と掻痒の治療は、その重症度によって異なります。抗ヒスタミン剤と経口コルチコステロイドは、軽度の皮膚の副作用の治療に使用されています。重度の症状を治療するには-静脈内コルチコステロイドの高用量。免疫関連の神経学的影響のリスクがあるため、原因不明の運動神経障害、筋力低下、感覚性神経障害が4日以上続く場合を分析し、疾患の進行、感染症、メタボリックシンドローム、併用薬などの非炎症性の原因は除外する必要があります。運動神経障害の進行性症状を考慮し、適切な治療を行う必要があります。感覚神経障害の管理ガイドラインに従って患者を治療し、コルチコステロイドの静脈内投与を直ちに開始する必要があります。甲状腺機能検査は、投与開始前およびイピリムマブの各投与前に行う必要があります。イピリムマブによって引き起こされる免疫関連内分泌障害は、視床下部、下垂体、副腎機能不全および甲状腺機能低下症を伴い、患者は他の病理学的状態、例えば脳転移または他の疾患に似た非特異的症状を示す場合があります。頭痛と疲労は最も一般的な臨床症状ですが、視野障害、行動の変化、電解質の不均衡、圧力低下もあるかもしれません。患者の症状の原因としての副腎の危機は除外されるべきです。イピリムマブ関連内分泌障害の臨床経験は限られています。重度の脱水症、低血圧、ショックなどの副腎危機の症状が発生した場合は、コルチコステロイドの静脈内投与をできるだけ早く行い、患者の敗血症または感染症を評価することをお勧めします。副腎不全の症状はあるが、患者が副腎危機に陥っていない場合は、臨床検査や画像検査などのさらなる調査を検討する必要があります。内分泌器官の機能を決定する臨床検査の評価は、コルチコステロイドによる治療を開始する前に行うことができます。異常な下垂体画像または内分泌機能検査のイベントでは、臓器の炎症を治療するために、高用量のコルチコステロイド（例、デキサメタゾン4 mgを6時間ごとに）で短期治療することをお勧めします。適切なホルモン補充療法も開始する必要があり、長期的な場合もあります。イピリムマブに関連するブドウ膜炎、虹彩炎、または強膜炎については、局所コルチコステロイド点眼薬を検討する必要があります。眼黒色腫、原発性中枢神経系黒色腫、および活動性脳転移の患者は、イピリムマブの重要な臨床試験に含まれていませんでした。臨床研究では、以前に診断された活動性自己免疫疾患に対する一般的な免疫抑制療法または臓器移植後の支持療法を必要とする患者を含む、白斑と甲状腺機能低下症などの内分泌欠乏症以外の自己免疫疾患の病歴のある患者については調査していません。イピリムマブは免疫抑制治療を妨げ、基礎疾患を悪化させたり、移植拒絶反応のリスクを高めたりする可能性があります。免疫系のさらなる活性化が生命を脅かす可能性がある重度の自己免疫疾患の患者では、イピリムマブの使用は避けるべきです。自己免疫疾患の既往がある他の患者では、可能性のある個人のリスク/ベネフィット比を注意深く検討した後、イピリムマブを慎重に使用する必要があります。重度の注入反応が発生した場合は、イピリムマブの注入を中止し、適切な医療処置を開始する必要があります。軽度から中程度の注入反応のある患者は、注意深い監視下でイピリムマブを投与されることがあります。解熱剤と抗ヒスタミン剤による前投薬が考慮される場合があります。腎障害または肝障害のある患者におけるイピリムマブの安全性と有効性は研究されていません。治療開始前にトランスアミナーゼが5 x ULNまたはビリルビン> 3 x ULNを超える患者では、イピリムマブを慎重に投与する必要があります。トランスアミナーゼの上昇（ALTまたはAST> 5 x ULN）およびビリルビン（総ビリルビン> 3 x ULN）のリスクがあるため、イピリムマブとベムラフェニブの併用投与は推奨されません。 12歳以上の子供における薬剤の安全性と有効性は確立されていません。イピリムマブは12歳未満の子供には使用しないでください。製剤のナトリウム含有量：制御されたナトリウムダイエット中の患者を治療する場合は、0.1 mmol（2.30 mg）ナトリウム/ mlを考慮に入れる必要があります。

望ましくない活動

3 mg / kgの用量での単剤療法としてのイピリムマブ。非常に一般的：食欲低下、下痢、嘔吐、吐き気、発疹、そう痒、疲労、注射部位反応、発熱。一般的：腫瘍の痛み、貧血、リンパ球減少、下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、脱水症、低カリウム血症、錯乱状態、末梢感覚神経障害、めまい、頭痛、傾眠、視力障害、眼痛、低血圧、ほてり、呼吸困難、咳、胃腸出血、腸炎（死亡を含む）、便秘、胃食道逆流症、腹痛、粘膜の炎症、肝機能異常、皮膚炎、紅斑、白斑、じんま疹、湿疹、脱毛症、寝汗、乾燥肌、関節痛、筋肉痛、筋骨格痛、筋けいれん、悪寒、無力症、浮腫、痛み、インフルエンザ様症状、ALT増加、AST、血中アルカリホスファターゼ増加、血中ビリルビン増加、体重減少。珍しい：敗血症（死を含む）、敗血症性ショック（死を含む）、尿路感染症、呼吸器感染症、腫瘍随伴症候群、溶血性貧血（死を含む）、血小板減少症、好酸球増加症、好中球減少症、過敏症、副腎不全、二次障害副腎、甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症、低ナトリウム血症、アルカローシス、低リン酸血症、腫瘍溶解症候群、低カルシウム血症、精神状態の変化、うつ病、性欲減退、ギランバレー症候群（死亡を含む）、髄膜炎（無菌）、自己免疫性中枢神経障害（脳炎）、失神、頭蓋神経障害、脳浮腫、末梢神経障害、運動失調、振戦、ミオクローヌス、構音障害、ブドウ膜炎、硝子体出血、虹彩炎、眼の腫れ、眼瞼炎、視力低下、存在感目の異物、結膜炎、不整脈、心房細動、血管炎、イオパシー（死亡を含む）、末梢虚血、起立性低血圧、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群-ARDS（死亡を含む）、肺浸潤、肺水腫、肺炎、アレルギー性鼻炎、消化管穿孔（死亡を含む）結腸穿孔（死亡を含む）、腸穿孔（死亡を含む）、腹膜炎（死亡を含む）、胃腸炎、憩室炎、膵炎、腸炎、胃潰瘍、結腸潰瘍食道炎、閉塞、肝不全（死亡を含む）、肝炎、肝腫大、黄疸、中毒性表皮壊死症（死亡を含む）、白血球性血管炎、皮膚の剥離、髪の色の変化、リウマチ性多発性筋炎、筋炎、関節炎、筋力低下、腎不全（死亡を含む）、糸球体腎炎、自己免疫性腎炎、尿細管性アシドーシス、血尿、無月経、wi障害臓器障害（死を含む）、全身性炎症反応症候群、注入関連反応、γ-グルタミルトランスフェラーゼの増加、血中クレアチニンの増加、TSHの増加、血中コルチゾールの減少、血中コルチコトロピンの減少、リパーゼの増加、血中アミラーゼ濃度の上昇、抗核抗体の陽性検査、血中テストステロン濃度の低下。まれ：自己免疫性甲状腺炎、甲状腺炎、重症筋無力症、フォークト小柳原田症候群、側頭動脈炎、直腸炎、多形紅斑、乾癬、好酸球増加症と全身症状を伴う薬物反応（DRESS）、多発性筋炎、タンパク尿、甲状腺刺激ホルモンの減少（TSH）血中濃度、チロキシニド低下、血中プロラクチン異常。非常にまれ：アナフィラキシー反応。不明：血球貪食組織球症。他の用量での追加の副作用（両方とも3 mg / kg）。 4％の発生率：インフルエンザのような症状、血中アルカリホスファターゼの増加。 3 mg / kgの用量でイピリムマブの頻度で。 1 mg / kgのニボルマブと組み合わせて。非常に一般的：甲状腺機能低下症、食欲減退、頭痛、呼吸困難、大腸炎（エピソード）、下痢、嘔吐、吐き気、腹痛、発疹、掻痒、関節痛、疲労、発熱、ASTの増加、ALTの増加、総ビリルビンの増加、アルカリホスファターゼの増加、リパーゼの増加、アミラーゼの増加、クレアチニンの増加、高血糖、低血糖、リンパ球減少症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、貧血、低カルシウム血症、高カリウム血症、低カリウム血症、低マグネシウム血症。共通：肺炎、上気道感染症、好酸球増加症、注入関連反応、過敏症、副腎機能不全、下垂体機能低下症、下垂体炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺炎、脱水症、肝炎、末梢神経障害、めまい、ぶどう膜炎、かすみ目、頻脈、高血圧、肺炎（致命的なケース）、肺塞栓症（致命的なケース）、咳、口内炎、膵炎、便秘、口渇、白斑、乾燥肌、紅斑、脱毛症、じんま疹、筋肉痛-急性腎障害（致命的なケース）、浮腫（末梢性浮腫を含む）、痛み、高カルシウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、体重減少を含む骨格性、腎不全。珍しい：気管支炎、サルコイドーシス、ケトアシドーシス、糖尿病、ギランバレ症候群、多発神経障害、神経炎、腓骨神経麻痺、自己免疫性ニューロパシー（顔面および腹部麻痺を含む）、脳炎、心室性不整脈を含む不整脈（致命的）、心房細動、心筋炎（致命的な症例）、胸水、腸穿孔（エピソード）、胃炎、十二指腸炎、乾癬、脊椎関節症、シェーグレン症候群、関節炎、ミオパシー、多発性筋炎を含むミオパシー（症例smirtelne）、横紋筋融解症（エピソード）、尿細管間質性腎炎、胸痛。まれ：中毒性表皮壊死症（地獄のような出来事）、スティーブンスジョンソン症候群。不明：固形臓器拒絶、フォークト-小柳-原田症候群。子供と若者。 12歳以上の青年における新しい副作用の報告はなかった。 12歳以上の子供および青年を対象とした臨床試験では、新規または予期しないirARは観察されず、観察されたirARの頻度、強度、および臓器の位置は、成人の研究で報告されたものと同様でした。 10 mg / kgのグループの2人の患者は、研究中にグレード1およびグレード3の内分泌IRAR、高血糖を経験しました。他の内分泌障害は報告されていません。

妊娠と授乳

ヒトIgG1は胎盤関門を通過します。イピリムマブは、臨床的利益が潜在的なリスクを上回らない限り、妊娠中および効果的な避妊を使用していない出産の可能性がある女性には推奨されません。イピリムマブが母乳中に排泄されるかどうかは不明です。ヒト免疫グロブリンG型の母乳への排泄は低く、それらの経口バイオアベイラビリティは低いです。新生児の全身曝露は高いとは予想されず、母乳で育てられた新生児/乳児への影響は予想されません。ただし、授乳中の乳児に副作用が発生する可能性があるため、子供に対する母乳育児の利点と母親に対する療法の利点を考慮して、母乳育児を中止するか、イピリムマブ療法を中止するかを決定する必要があります。男性および女性の生殖能力に対するイピリムマブの影響は不明です（研究は行われていません）。

コメント

疲労などの副作用の可能性があるため、投薬に対する個人の反応がわかるまで、機械を運転または操作するときは注意が必要です。

相互作用

イピリムマブはヒトモノクローナル抗体であり、チトクロームP-450酵素やその他の薬物代謝酵素によって代謝されません。イピリムマブ単独と化学療法（ダカルバジンまたはパクリタキセル/カルボプラチン）との併用による薬物間相互作用の研究は、以前に治療されていない進行性黒色腫の患者におけるCYPアイソザイム（特にCYP1A2、CYP2E1、CYP2C8、およびCYP3A4）との相互作用を調査するために行われました。イピリムマブとパクリタキセル/カルボプラチン、ダカルバジンまたはその代謝物、5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド（AIC）の間に臨床的に有意な薬物動態学的相互作用はありませんでした。イピリムマブの薬力学的活性および有効性に影響を与える可能性があるため、イピリムマブの開始前の全身性コルチコステロイドは避けてください。ただし、イピリムマブを開始すると、全身性コルチコステロイドや他の免疫抑制剤を使用して免疫関連の有害事象を治療できます。イピリムマブの開始後のコルチコステロイドの一般的な使用は、その有効性を妨げないようです。消化管出血はイピリムマブに関連する副作用であり、したがって、イピリムマブと抗凝固療法の併用が必要な患者は注意深く監視する必要があります。

準備には物質が含まれています：イピリムマブ