フィラデルフィア染色体は、ランダムに発生する自然突然変異の結果として発生します。フィラデルフィア染色体の発見は、遺伝学が癌の発生と関連しているという医学史上での最初の証拠でした。フィラデルフィア染色体とは何ですか？それにはどのような病気が伴いますか？フィラデルフィア染色体の影響は何ですか？
目次
- 人間の遺伝物質はどのように構成されていますか？染色体とは何ですか？
- フィラデルフィア染色体とは何ですか？
- なぜフィラデルフィア染色体が形成されるのですか？
- フィラデルフィア染色体と腫瘍性プロセス
- 白血病の診断と治療におけるフィラデルフィア染色体の役割
フィラデルフィア染色体は、ヒトの遺伝物質の組織における障害であり、血液癌の発達の素因-白血病に関連しています。 1959年に、フィラデルフィアで働いている2人のアメリカ人科学者が慢性骨髄性白血病（CML）に苦しんでいる患者の血液細胞を研究していました。実験を行っている間、彼らは異常に構築され、短縮された染色体の存在に気づきました。一部の血液癌に典型的なこの非類似性は、後にフィラデルフィア染色体と呼ばれました。
人間の遺伝物質はどのように構成されていますか？染色体とは何ですか？
フィラデルフィア染色体の詳細な説明に取り組む前に、人間の遺伝物質の正しい構成を簡単に紹介する価値があります。
私たちの体のすべての細胞には、この細胞の適切な発達と活動に必要なすべての情報を含むDNAの二本鎖である遺伝暗号があります。この情報の量が膨大であり、DNA鎖が想像を絶するほど長くなると推測することは難しくありません。この形のDNAは細胞核に収まる機会がないため、特別に圧縮して梱包する必要があります。 DNAのこれらの緊密にねじれた「束」は、染色体と呼ばれます。
正確には、各セルには23組の染色体のセットが含まれ、合計46の染色体が含まれています。各ペアでは、一方の染色体は母親から継承され、もう一方は父親から継承されます。染色体の最後のペアは性染色体と呼ばれます-これらは女性のためのXX染色体と男性のためのXY染色体です。
各染色体には、生物のニーズに応じて、特定の瞬間にアクティブ化または非アクティブ化できる遺伝子がたくさんあります。どの遺伝子が活性化状態にあるかは、細胞が実際に何をしているのかに影響を与えます-現在増殖中か、タンパク質を生産中か、休止中か
染色体に詰められた人間のDNAは、常に使用され続けています-それは常に細胞の活動を制御しています。 DNAは、細胞核の日常的な過程で変化し、損傷する可能性があります。遺伝物質のそのような変化は突然変異と呼ばれます。
突然変異にはさまざまなサイズと結果があります。特定の最小限に分散された変異は、多くの場合、細胞の寿命に影響を与えません。染色体全体の構造を変化させる大きな突然変異は、構造的染色体異常と呼ばれます。
細胞は常に出現する突然変異を取り除くための防御システムの全体を持っています。残念ながら、いくつかの要因（老化や電離放射線などの環境要因など）が原因で、DNA修復システムが無効になることがあります。そのような状況では、突然変異は永続的になり、遺伝病の発症につながる可能性があります。
フィラデルフィア染色体とは何ですか？
フィラデルフィア染色体は染色体構造障害の例です。相互転座は、その形成、つまり2つの染色体が分裂し、腕の断片を互いに交換するタイプの突然変異の原因です。
フィラデルフィア染色体は、染色体9と22の間で交換が行われるときに形成されます。相互転座は、染色体9の伸長と染色体22の短縮につながります。
細胞遺伝学的検査の結果、細胞内のフィラデルフィア染色体の存在は模式的にt（9; 22）（q34; q11）とマークされます-この略語は、染色体9と22の間の長腕（q）の特定のフラグメントの交換を示します。
なぜフィラデルフィア染色体が形成されるのですか？
フィラデルフィア染色体は遺伝性疾患ですが、遺伝性の形質ではありません。フィラデルフィア染色体は、ランダムに発生する自然突然変異の結果として発生します-それが他の人ではなく一部の人で発生する理由は不明です。
フィラデルフィア染色体形成のリスクの増加（および他のゲノム変化）に関連することが証明されている唯一の環境要因は、電離放射線への曝露です。
フィラデルフィア染色体と腫瘍性プロセス
フィラデルフィア染色体がどのように形成されるかがわかったので、質問する価値があります。細胞内でのその存在の影響は何ですか？残念ながら、染色体フラグメントの置き換えは、外観の変更に加えて、はるかに深刻な結果をもたらします。
ここで、遺伝物質の特定の断片が染色体間を移動することに注意してください。フィラデルフィア染色体の場合、BCR遺伝子は染色体22から染色体9にあるABL遺伝子の領域に移されます。このようにして、いわゆる融合遺伝子が作成されます。つまり、2つの遺伝子を結合することによって作成されます。
ABL遺伝子は、プロトオンコゲンと呼ばれる独自の遺伝子グループに属しています。通常の状態では、その機能は常に監視されています。遺伝子は常に「監視」されているため、過剰に活性化されることはありません。 BCR-ABL遺伝子を組み合わせると、このコントロールが失われます。その後、ABLは癌遺伝子、つまり癌を引き起こす遺伝子になります。
新たに形成されたBCR-ABL遺伝子は、細胞の活動に大きな影響を与えるタンパク質の継続的な生産をもたらします。このタンパク質は、制御不能な細胞の継続的で急速な増殖を引き起こします。さらに、これらの細胞は自然に死に止まり、「不死」になります。
この細胞の挙動の説明を癌と関連付けます。当然のことながら、フィラデルフィア染色体は遺伝的に決定された白血病発症のメカニズムの1つであるためです。
白血病の形成は、白血球の制御されない増殖に関連しています。骨髄の前駆細胞に存在するフィラデルフィア染色体は、大量の白血球を生成し、それが血流に入り、多種多様な臓器に侵入する可能性があります。
フィラデルフィア染色体に関連する最も一般的なタイプの白血病は、慢性骨髄性白血病（CML）です。フィラデルフィア染色体は、この疾患の患者の90％以上で検出されています。
他のタイプの白血病でも発生する可能性があるため、フィラデルフィア染色体の単なる存在だけが、白血病をCMLとして認定するための唯一の根拠ではありません。これらには、特に次のものが含まれます。
- 急性リンパ芽球性白血病（ALL）
- （あまり一般的ではない）急性骨髄性白血病（AML）
- 混合型白血病
白血病の診断と治療におけるフィラデルフィア染色体の役割
フィラデルフィア染色体の発見により、白血病の診断と治療に多くの可能性が開かれました。白血病のタイプの診断と分類は現在、いくつかのタイプの研究に基づいています：
- スミアを伴う末梢血球数
- 骨髄細胞の研究
白血病が疑われる場合、細胞遺伝学的検査（顕微鏡下で細胞を非常に高倍率で観察する機能）および分子診断（直接DNA分析）の進歩により、フィラデルフィア染色体とBCR-ABL融合遺伝子検査の両方が行われます。それらの存在の確認は、慢性骨髄性白血病（CML）の診断の基礎となります。
前述のように、フィラデルフィア染色体は他のタイプの白血病にも見られます。これは、治療の選択を分類して影響を与える上で有用な要素です。白血病の特定のタイプは次のように定義されます。
- Ph（フィラデルフィア）-陽性
- またはPh-negative
フィラデルフィア染色体が存在する場合、患者は通常、イマチニブと誘導体による標的療法に適しています（下記を参照）。
染色体変異と血液がんの発生の関係の発見における画期的な進歩に加えて、フィラデルフィア染色体とBCR-ABL遺伝子に関する研究は、抗がん療法の現代的で標的を絞った方法の開発をもたらしました。
タンパク質の発見のおかげで、BCR-ABL遺伝子の産物であり、細胞の継続的かつ制御されない増殖を引き起こし、新しいグループの薬物が開発されました。このタンパク質はチロシンキナーゼと呼ばれ、その活性を阻害する薬物はチロシンキナーゼ阻害剤。
イマチニブは、医薬品市場に導入された最初のチロシンキナーゼ遮断薬でした。慢性骨髄性白血病の治療におけるこの薬の使用はターニングポイントでした-この薬は非常に効果的で、患者の予後を大幅に改善します。現在、イマチニブに類似した作用機序を備えた製品が他にも市販されています。それらは、とりわけ、使用されていますイマチニブが期待された応答を提供しなかったそれらの患者で。
フィラデルフィア染色体の細胞遺伝学は、疾患の経過を監視し、治療に対する反応を評価するのにも役立ちます。骨髄にフィラデルフィア染色体がある細胞数の減少は、治療に対する陽性反応を示しています。
参考文献：
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek、J.Błasiak、PostępyBiochemii 48（3）、2002
- 「白血病発生におけるフィラデルフィア染色体」Zhi-Je Kang et al、Chin J Cancer。 2016年、オンラインアクセス
- 「フィラデルフィア染色体の遺産」Gary A. Koretzky、J Clin Invest。 2007年8月1日。 117（8）、オンラインアクセス
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