研究の進歩-アルツハイマー病の治療法はありますか？

神経科学者は、HDAC1と呼ばれる酵素が、記憶や他の認知機能に関与する遺伝子のDNAの加齢に伴う損傷を修復する鍵であることを発見しました。この酵素はアルツハイマー病患者と通常の年齢の成人の両方でしばしば低下します。

神経科医はマウスでテストを行いました。この研究では、マウスがHDAC1を失うと、加齢とともに特定の種類のDNA損傷が蓄積することがわかりました。ただし、この損傷を元に戻すことができるため、HDAC1を活性化する薬物を使用して認知力を改善できます。これはアルツハイマー病患者に大きな希望を与えます！

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これは、HDAC1の回復がアルツハイマー病患者と加齢に伴う認知機能低下に苦しむ患者の両方にプラスの効果をもたらす可能性があることが研究で示唆されているためです。

「HDAC1は本当にアンチエイジング分子であるように見えます」とMIT学習記憶研究所のディレクターであり、この研究の筆頭著者であるLi-Huei Tsaiは述べています。老化の間に。 HDAC1の活性化は多くの条件下で有益だと思います。

研究の結果はNature Communicationsに掲載されています。

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DNAはなぜ老化するのですか？

HDACファミリーの酵素にはいくつかのメンバーがあり、それらの主な機能はヒストン（DNAが緩衝されているタンパク質）を修飾することです。これらの修飾は、DNAの特定のストレッチの遺伝子がRNAにコピーされるのをブロックすることにより、遺伝子発現を制御します。

2013年、ツァイ研究所は、HDAC1をニューロンのDNA修復にリンクする2つの論文を発表しました。この記事では、研究者はHDAC1の修復が行われない場合に何が起こるかを調査しました。これを行うために、彼らはマウスでの作業を開始しました。マウスから、特にニューロンやアストロサイトと呼ばれる別のタイプの脳細胞でHDAC1を「拾う」ことができます。

生後数か月間、マウスは通常のマウスと比較して、損傷のレベルやDNAの振る舞いに目立った違いはありませんでした。しかし、マウスが年をとるにつれて、違いはより顕著になった。 DNA損傷はHDAC1欠損マウスに蓄積し始め、シナプス可塑性を調節する能力の一部を失いました-ニューロン間の接続の強さを変更します。 HCAC1が不足している古いマウスも、記憶および空間ナビゲーションテストで障害を示しました。

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研究者たちは、HDAC1の喪失が、酸化的DNA損傷の兆候である8-オキソグアニン病変と呼ばれる特定の種類のDNA損傷を引き起こすことを発見しました。アルツハイマー病患者の研究でも、この種のDNA損傷が高レベルであることがわかりました。これは、代謝の有害な副産物の蓄積によって引き起こされることが多いものです。これらの副産物を除去する脳の能力は、しばしば年齢とともに減少します。

OGG1と呼ばれる酵素は、この種のDNAへの酸化的損傷の修復に関与しており、科学者たちはOGG1を活性化するためにHDAC1が必要であることを発見しました。 HDAC1が見つからない場合、OGG1はオンにならず、DNA損傷は修復されません。科学者が信じている遺伝子の多くは、このタイプの損傷に最も影響を受けやすく、シナプス機能に重要なイオンチャネルをエンコードしています。

アルツハイマー病の治療法？

数年前、ハーバード医科大学のツァイとスティーブンハガティは、HDACを活性化または阻害する可能性のある化学物質の探索を始めました。新しい研究では、彼らはHDAC1を欠くマウスで観察したエキシフォンの効果について説明しています。

研究者らはアルツハイマー病の2つの異なるマウスモデルと健康な高齢マウスの治療にエクシフォンを使用しました。すべてのケースで、彼らは薬物が脳の酸化的DNA損傷のレベルを減らし、記憶を含むマウスの認知機能を改善することを発見しました。

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Exifoneは1980年代にヨーロッパで認知症の治療薬として承認されましたが、一部の患者に肝障害を引き起こしたため、後に市場から除外されました。「この研究は本当にHDAC1を加齢に伴う表現型、ならびに神経変性の病状および表現型の潜在的な新薬標的として位置付けています」とTsaiは述べています。

Tsaiの研究室は現在、DNA損傷とHDAC1がタウのもつれ（アルツハイマー病やその他の神経変性疾患の兆候である脳内の誤って折りたたまれたタンパク質）の形成にも役割を果たすかどうかを調査しています。

研究は、老化に関する国立研究所、国立神経障害および脳卒中研究所、および老化の生物学的メカニズムに関する研究のためのグレン賞によって資金提供されました。