ザルコリ

アクション

ALKチロシンキナーゼ受容体（RTK）とその発癌性変異体（すなわち、ALK融合と選択されたALK変異）の選択的小分子阻害剤、および肝細胞増殖因子受容体のRTK阻害剤。クリゾチニブは、生化学的アッセイでALKおよびc-Metキナーゼ活性の濃度依存性阻害を示し、細胞アッセイでリン酸化を阻害し、キナーゼ依存性表現型を調節しました。クリゾチニブは、強力で選択的な成長阻害活性を示し、ALK融合型イベント（EML4-ALKおよびNPM-ALKを含む）またはALKまたはMET遺伝子座の増幅の影響を受ける腫瘍細胞株でアポトーシスを誘発しました。クリゾチニブは、ALK融合タンパク質を発現する異種移植腫瘍後のマウスにおいて、有意な細胞減少性抗腫瘍活性を含む抗腫瘍効果を示しました。クリゾチニブの抗腫瘍効果は用量依存的であり、in vivoでの腫瘍におけるALK融合タンパク質（EML4-ALKおよびNPM-ALKを含む）のリン酸化の薬力学的阻害と相関していた。絶食状態での単回経口投与後、クリゾチニブの吸収は4〜6時間以内に最大濃度に達し、1日2回の投与で15日以内に定常状態に達しました。クリゾチニブの絶対バイオアベイラビリティは、250 mgの単回経口投与後に43％と推定されました。血漿タンパク質に91％結合しています。 In vitro試験では、CYP3A4 / 5がクリゾチニブの代謝クリアランスに関与する主要な酵素であることを示しました。人間の主な代謝経路は、ピペリジンリングのクリゾチニブラクタムへの酸化とO-脱アルキル化であり、その後、O-脱アルキル化代謝物のフェーズ2共役が続きました。 T0.5は42時間です。クリゾチニブの投与量の53％と2.3％は、それぞれ糞便と尿で変化がなかったようです。

投与量

口頭で。患者を治療に適格とする場合、ALKまたはROS1の正確で検証済みのテストを実行する必要があります。 ALK陽性またはROS1陽性のNSCLCの評価は、そのようなテストで使用される専門技術で実績のある実験室で行う必要があります。成人：1日2回250 mg、治療は疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで継続する必要があります。一部の患者の客観的な疾患の進行後、治療の延長が検討される場合がありますが、追加の利益は示されていません。服用し忘れた場合は、次の服用まで6時間未満でない限り、できるだけ早く服用してください。線量調整。個人の安全性と忍容性に応じて、薬物の中止および/または減量が必要になる場合があります。減量が必要な場合は、1日2回200mgまで減量してください。さらに減量が必要な場合は、個人の安全性と忍容性を考慮して、1日1回250 mgに調整できます。血液学的副作用（リンパ球減少症を除く）：グレード3-グレード2以下になるまで薬物を中止し、その後同じ投薬スケジュールで再開する。グレード4-グレード2までの治療を中止し、1日2回200 mgに戻し、再発の場合はグレード2以下に中止し、1日1回250 mgに戻してから、グレード2以下での治療を永久に中止する。グレード4の再発の場合：非血液毒性の場合：グレード3または4のALTまたはASTの上昇とグレード≤1の総ビリルビン上昇。 -Grade≤1まで治療を中止してください。またはベースライン、1日2回200 mgに戻します。グレード2、3、または4のALTまたはASTの上昇と同時に、グレード2、3、または4の総ビリルビン上昇（胆汁うっ滞または溶血がない場合）-治療を永久に中止する。任意の程度の肺炎（NSCLCの進行、他の肺疾患、感染症または放射線の影響とは無関係）-疑われる場合は治療を中止し、診断された場合は永久に中止する。グレード3のQTc延長-グレード≤1になるまで治療を中止してから、1日2回200 mgに戻します。グレード4 QTc延長-治療を永久に中止します。グレード2または3の徐脈-グレード≤1または心拍数60以上になるまで中止し、付随する徐脈剤および降圧剤を評価する-徐脈が誘発および中止または用量変更した場合グレード1以下または心拍数60以上の場合は、以前に使用したクリゾチニブの用量を再開します。徐脈の原因が確立されていない場合、または薬物が中止されていない場合、または用量を調整していない場合は、クリゾチニブの用量を減らして再開します。 Grade≤1または60以上の心拍数を達成した後の線量グレード4徐脈-徐脈の原因が特定されていない場合は、治療を永久に中止します。徐脈の根本的な原因が特定され、その用量が中止またはその用量が変更された場合は、グレード≤1に達した後、または頻繁にモニタリングしながら心拍数60以上で、1日1回250 mgで治療を再開してください。グレード4の眼障害（失明）-治療を中止します。患者の特別なグループ。軽度の肝機能障害のある患者や高齢者では、クリゾチニブの開始用量の調整は必要ありません。中等度の肝機能障害のある患者では、推奨される開始用量は1日2回200 mgです。肝機能が著しく低下した患者では、推奨される開始用量は1日1回250 mgです。腹膜透析または血液透析を必要としない重度の腎機能障害のある患者では、経口クリゾチニブの開始用量を1日1回250 mgに減らす必要があります。少なくとも4週間の治療後、個人の安全性と忍容性に応じて、1日2回200 mgに増量することができます。薬は食物の有無にかかわらず与えることができます。キャップ。押しつぶしたり、溶解したり、開いたりしないでください。

適応症

非小細胞肺癌（ALK陽性）の成人ALK陽性（ALK陽性NSCLC）患者（未分化リンパ腫キナーゼ遺伝子の再配置）の第一選択治療以前に治療されたALK陽性進行非小細胞肺癌の成人患者の治療。 ROS1陽性進行性非小細胞肺癌の成人患者の治療。

予防

臨床試験では、薬物誘発性の肝毒性が1％未満の患者で報告されているだけでなく、ALTが3 x ULN（正常値の上限）を超え、総ビリルビンが2 x ULNを超えて上昇していることが報告されていますアルカリホスファターゼ活性。検査パラメータのグレード3および4の増加は、一般的に無症候性であり、薬物の中止後に解消されました。トランスアミナーゼの上昇は通常、治療の最初の2か月以内に発生しました。肝障害のある患者には注意して使用してください。 ALT、AST、総ビリルビン測定値を含む肝機能検査は、治療の最初の2か月は月に2回、その後は月1回、臨床的に必要に応じて実施する必要があります。グレード2の上昇にはより頻繁な検査が必要です。 3および4臨床試験では、患者の1％が1％の患者で重篤で生命にかかわる致命的な肺炎の発症と関連していた。患者は、肺炎を示唆する呼吸器症状の発生を監視する必要があります。肺炎が疑われる場合は、治療を中止する必要があります。肺炎の他の原因は除外されるべきであり、治療に関連する肺炎の患者の治療は永久に中止されるべきです。さらに、QTc間隔の延長が観察されており、心室頻拍性不整脈（例、トルサードドポワント）または突然死のリスクが高まる可能性があります。 QTc延長のリスクは、抗不整脈薬を併用している患者、および基礎疾患である心疾患、徐脈、または電解質障害（例えば、下痢および嘔吐に続発する）のある患者で大きくなる可能性があります。これらの患者には注意が必要であり、薬物の使用中は心電図と電解質の定期的なモニタリングを検討する必要があります。心拍数を遅くする他の薬物（ベータ遮断薬、ベラパミルやジルチアゼムなどのジヒドロピリジン以外のカルシウムチャネル遮断薬、クロニジン、ジゴキシンなど）とクリゾチニブの併用は、症候性徐脈のリスクが高いため、可能であれば避けてください。心拍数と血圧は定期的に監視する必要があります。症候性徐脈を発症した患者の推奨治療については、Posologyを参照してください。重篤で生命を脅かす、または心不全などの致命的な副作用が臨床試験および市販後の設定で報告されています。既存の心疾患の有無にかかわらず、クリゾチニブを投与されている患者は、心不全の徴候と症状（呼吸困難、浮腫、体液貯留による急激な体重増加）がないか監視する必要があります。そのような症状が観察された場合は、一時的に治療を中止するか、投与量を減らすか、または治療を中止することを検討してください。好中球減少症と白血球減少症が頻繁に発生するため、患者は、臨床的に示されるような塗抹標本の血球数で監視する必要があります。クリゾチニブの市販後の設定で致命的な消化管穿孔の報告があります。この薬物は、消化管穿孔のリスクがある患者では慎重に使用する必要があります（例：憩室炎の病歴、消化管転移、消化管穿孔のリスクが判明している医薬品による併用治療）。クリゾチニブは、消化管穿孔を発症した患者では中止すべきです。腎機能のモニタリングは、クリゾチニブによる治療中および治療中の患者に推奨されます。危険因子や腎障害の既往がある患者には特に注意が必要です。腹膜透析や血液透析を必要としない重度の腎機能障害のある患者では、クリゾチニブの用量を調整する必要があります。持続的または悪化する視覚障害の場合、眼科の診察を検討する必要があります。扁平上皮がんを含む腺がん以外のALK陽性またはROS1陽性のNSCLCと診断された患者では、限られたデータしか入手できません。

望ましくない活動

非常に一般的：好中球減少症、貧血、白血球減少症、食欲減退、神経障害、味覚異常、視力障害、めまい、徐脈、嘔吐、吐き気、下痢、便秘、腹痛、トランスアミナーゼ上昇、発疹、疲労、浮腫。一般的：低ホスファターゼ血症、心不全、ECG QT延長、失神、間質性肺炎、食道炎、消化不良、血中アルカリホスファターゼの増加、腎嚢胞、血中クレアチニンの増加、血中テストステロンの減少。珍しい：消化管穿孔、肝不全、急性腎不全、腎不全。

妊娠と授乳

女性の臨床状態が治療を必要としない限り、妊娠中にこの薬を使用しないでください。妊娠中に使用すると、胎児に害を及ぼす可能性があります。動物実験で生殖毒性が示されています。妊娠中の女性、またはクリゾチニブの服用中に妊娠した女性、およびパートナーの服用中に妊娠した男性には、胎児への潜在的な危険性について通知する必要があります。クリゾチニブとその代謝物が母乳中に排泄されるかどうかは不明です-この薬を服用している間は母乳で育てるのは避けてください。妊娠の可能性がある女性は、この薬を服用している間は妊娠しないようにアドバイスする必要があります。治療中および治療中止後少なくとも90日間は適切な避妊薬を使用する必要があります。受胎能力。薬は男性と女性の生殖能力を損なう可能性があります。男性も女性も、治療の前に妊孕性温存についてアドバイスを求めるべきです。

相互作用

CYP3Aの強力な阻害剤とクリゾチニブの同時投与は、クリゾチニブの血漿中濃度を増加させる可能性があります。強力なCYP3A阻害剤（アタザナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルなどのいくつかのプロテアーゼ阻害剤と、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾールなどのいくつかのアゾール抗真菌薬、いくつかのマクロライド、たとえば、クラリスロマイシン、テロンドロマイシン、トロイスロマイシンなど）の併用は避けてください。グレープフルーツとグレープフルーツジュースもクリゾチニブの血漿中濃度を上昇させる可能性があるため、避ける必要があります。さらに、定常状態でのクリゾチニブへの暴露に対するCYP3A阻害剤の効果は確立されていません。強力なCYP3Aインデューサーとクリゾチニブの同時投与は、クリゾチニブの血漿中濃度を低下させる可能性があります。カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファブチン、リファンピシン、セントジョーンズワートなどの強力なCYP3Aインデューサーの併用は避けてください。さらに、CYP3Aインデューサーがクリゾチニブへの定常曝露に及ぼす影響は確立されていません。アルフェンタニル、シサプリド、シクロスポリン、エルゴタミン誘導体、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、タクロリムスなど、治療指数の狭いCYP3A基質とクリゾチニブの併用は避けてください。併用療法が必要な場合は、綿密な臨床モニタリングを行う必要があります。 In vitro試験では、クリゾチニブがCYP2B6の阻害剤であることを示しているため、クリゾチニブは、CYP2B6によって代謝される同時投与製剤（ブプロピオン、エファビレンツなど）の血漿濃度を増加させる可能性があります。ヒト肝細胞のin vitro研究では、クリゾチニブがプレグナンX受容体（PXR）と構成的アンドロスタン受容体（CAR）によって調節される酵素を誘導できることを示しています。ただし、クリゾチニブをCYP3A4研究基質ミダゾラムと同時投与した場合、in vivoでの誘導は観察されませんでした。これらの酵素によって主に代謝される薬剤と共にクリゾチニブを投与するときは注意が必要です。併用される経口避妊薬の有効性が変化する可能性があることは注目に値します。 UGT、特にUGT1A1に対するクリゾチニブの阻害効果は確立されていません。パラセタモール、モルヒネ、イリノテカンなどのUGT基質と組み合わせてクリゾチニブを投与する場合は注意が必要です。 in vitro試験に基づいて、クリゾチニブは腸のP-gpを阻害すると予想されているため、P-gp基質である製剤（ジゴキシン、ダビガトラン、コルヒチン、プラバスタチンなど）と一緒にクリゾチニブを投与すると、治療効果が高まる可能性があります副作用を誘発する;これらの薬剤とともにクリゾチニブを投与する場合は、綿密な臨床モニタリングが推奨されます。臨床試験では、クリゾチニブでQT延長が観察されました。 QT間隔を延長することが知られている薬物またはトルサードドポワントを誘発する可能性のある薬物（例：クラスIA またはクラスIII抗不整脈薬、メタドン、シサプリド、モキシフロキサシン、神経遮断薬など）;これらの薬物との併用療法の場合、QT間隔を監視する必要があります。徐脈は臨床試験で報告されているため、徐脈は、クリゾチニブが心臓遅延薬（例：ベラパミルやジルチアゼムなどのジヒドロピリジン誘導体以外のカルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、クロニジン、グアンファシン、ジゴキシン、メフロキン阻害剤）と併用された場合に報告されています）徐脈のリスクがあるため、注意が必要です。

準備には物質が含まれています：クリゾチニブ